Nielsen nasceu em Regina, Saskatchewan, filho de Ingvard Nielsen, um canadense de origem dinamarquesa, e Maybelle, que é de ascendência galesa. Teve dois irmãos mais velhos.

Leslie Nielsen foi um dos protagonistas do clássico "Forbidden Planet", de 1956. Fazia o capitão da nave espacial. Também como capitão, participaria do filme "The Poseidon Adventure", de 1972.

Deu uma guinada na sua carreira quando em 1980 aceitou fazer o médico maluco na comédia cinematográfica "Airplane". O filme era um "gozo" do filme "Airport", um dos mais bem sucedidas da década de 70. Com o sucesso desse papel, Nielsen passou a ser um dos comediantes mais requisitados para comédias desse género, inclusive a famosa trilogia The Naked Gun.

No dia 28 de novembro de 2010 o sobrinho, Doug Nielson, afirmou à estação de rádio CJOB que o actor, que já estava internado fazia 12 dias, simplesmente "havia adormecido e faleceu" com familiares e amigos ao seu lado.

Alguns dos melhores momentos do actor em "The Naked Gun".